Концевая недорепликация ДНК - причина старения клеток

Нобелевскую премию 2009 года по физиологии и медицине за «открытие механизма защиты хромосом теломерами и ферментами теломеразами» получили Элизабет Блэкбёрн из университета Калифорнии в Сан-Франциско, Кэрол Грейдер из университета Джона Хопкинса и Джек Шостак, работающий сразу в трёх НИИ.

Троица нынешних лауреатов выяснила, как хромосомы копируются во время деления клетки и как они при этом защищаются от деградации. Оказалось, что всё дело в теломерах, концевых участках хромосом, и образующих их ферментах теломеразах.

На концах хромосом имеются участки, не несущие наследственной информации – теломеры. Их укорочение не приносит вреда; у человека они рассчитаны примерно на 60 репликаций. Больше 60 раз (число Хейфлика) клетки человека поделиться не могут, поскольку концевая недорепликация начинает затрагивать гены.

Стволовые клетки (в коже, красном костном мозге, семенниках) должны делиться гораздо больше, чем 80 раз. Поэтому в них функционирует фермент теломераза, который после каждой репликации удлиняет теломеры.

Теломераза удлиняет выступающий 3'-конец ДНК, так что он увеличивается до размера фрагмента Оказаки. После этого праймаза синтезирует на нем праймер, и ДНК-полимераза удлиняет недореплицированный 5'-конец ДНК. В каждом цикле деления теломеры укорачиваются, из-за того что ДНК-полимераза не синтезирует копию ДНК с самого конца. ДНК-полимераза не может начинать цепочку ДНК, для этого существует фермент праймаза, который на матрице ДНК синтезирует РНК-фрагмент (праймер, 10-20 нуклеотидов), от 3'-конца которого начинает работать ДНК-полимераза. Праймер затем удаляется, а это место достраивается ДНК-полимеразой следующего по счету фрагмента Оказаки. На конце хромосомы у последнего фрагмента Оказаки нет «следующего», поэтому некому достроить ДНК на пустом месте, получившемся после удаления праймера. Поэтому после каждой репликации у дочерних хромосом укорачиваются оба 5'-конца. В результате происходит так называемая концевая недорепликация, которая и определяет биологическое старение клетки.

Теломераза – фермент, обнаруженный Грейдер и Блэкбёрн в 1984 году, при помощи собственной РНК-матрицы достраивает теломерные повторы и удлиняет теломеры, компенсируя таким образом концевую недорепликацию. Старение клетки откладывается.

Отметим, что открытие позволило понять причины некоторых болезней. Например, в случае ракового заболевания активность теломераз слишком высока, из-за этого опухоли разрастаются очень быстро.

В то же время врождённая апластичная анемия определяется слишком низкой активностью фермента, вследствие чего в организме недостаточное количество стволовых клеток костного мозга развивается (дифференцируется) в эритроциты.